情報源 ＞ 更に詳しい情報 ＞

［019］

［019］

甲状腺機能低下症患者におけるサイロキシンとトリヨードサイロニンの併用と比較したサイロキシンの効果 Robertas Bunevicius and others N Engl J Med 1999; 340: 424-9

背　景 甲状腺機能低下症の患者には、一般にサイロキシン(レボサイロキシン)の単剤による治療が行われているが、正常な甲状腺からはサイロキシンとトリヨードサイロニンの両方が分泌されている。甲状腺からのトリヨードサイロニンの分泌が生理学的に重要なのかどうかについては不明である。

方　法 甲状腺機能低下の患者33例について、サイロキシン単剤の効果とサイロキシンとトリヨードサイロニン(リオサイロニン)の併用の効果を比較した。各患者に対して、二つの5週間治療試験を実施した。一方の治療期間には、患者が普段服薬している常用量のサイロキシンが投与された。もう一方の治療期間には、サイロキシンの常用量の中の50マイクログラムをトリヨードサイロニンの12.5マイクログラムに置き換えた処方が行われた。各患者が二つの治療を受ける順序は無作為化されていた。生化学、生理学、および心理学の検査を各治療期間の終了時に実施した。

結　果 サイロキシン単剤治療後よりもサイロキシンとトリヨードサイロニンの併用治療後において、患者の血清中の遊離サイロキシン濃度および総サイロキシン濃度は低く,血清中の総トリヨードサイロニン濃度は高かった。その一方で、血清中の甲状腺刺激ホルモンの濃度は二つの治療後で同程度であった。認知検査と気分の評価に関する17スコア中の6スコアが、サイロキシンとトリヨードサイロニンの併用治療後に改善あるいは正常近くにまで回復していた。同様に、気分と身体状態を表すのに用いた15の視覚アナログスケールについても、その中の10スケールの検査結果がサイロキシンとトリヨードサイロニンの併用治療後に有意に改善していた。心拍数と血清性ホルモン結合グロブリン濃度は、サイロキシンとトリヨードサイロニンの併用治療後に有意に高かったが、血圧、血清脂質濃度、および神経生理学検査の結果は、二つの治療後で同程度であった。

結　論 甲状腺機能低下症の患者においては、サイロキシンの投与量の一部をトリヨードサイロニンに置き換えると、気分および神経心理学的機能が改善する可能性がある。この試験結果は、甲状腺から正常に分泌されているトリヨードサイロニンの特異的作用を示唆するものである。

甲状腺ホルモンには2つある、サイロキシン(T4)とトリヨードサイロニン(T3)である。サイロキシンの一日の産生量は約100マイクログラムで、その全ては甲状腺で作られている。トリヨードサイロニンの一日の産生量は約30マイクログラムで、そのうちの20%が甲状腺で作られ、残り80%は甲状腺以外の組織でサイロキシンから変換されてトリヨードサイロニンになる(1)。甲状腺ホルモンを必要としている組織が全て同程度にサイロキシンから変換されてトリヨードサイロニン(甲状腺ホルモンの活性型)になるわけではない(2)。にもかかわらず、実際の臨床の場では、甲状腺機能低下症の患者の治療に対してはサイロキシン(T4)のみが投与されている。サイロキシン(T4)のみの投与は確かに効果的であるが、一部の甲状腺機能低下症の患者では、サイロキシン(T4)のみの投与では十分な効果が出ないことも事実である(3)。このような事実やサイロキシンからトリヨードサイロニンへの変換が臓器によって異なるという事実(2)より、甲状腺機能低下症患者の脳、脳下垂体、その他の臓器における甲状腺ホルモンのはたらきに関して、サイロキシン(T4)単独投与とサイロキシン(T4)とトリヨードサイロニン(T3)の併用で効果に差があるのかどうか検討した。

方　法 患　者 カウナス医科大学病院内分泌科(カウナス、リトアニア)で診療を受けている慢性甲状腺炎もしくは甲状腺癌で甲状腺全摘術後の患者で、甲状腺の働きがほとんどないために甲状腺ホルモン療法を受けている人を対象とした。慢性甲状腺炎患者は、甲状腺ホルモン補充療法(TSHを正常にする治療)であり、甲状腺全摘術後の患者は甲状腺ホルモン剤によるTSH抑制療法である。甲状腺以外の重篤な疾患を持っている患者は除外した。 33人の患者がこの研究に同意を得てくれた。そして33人(女性31人、男性2人：平均年齢46歳【表1】)が最後まで研究に協力できた。内訳は16人が慢性甲状腺炎患者で、17人が甲状腺癌の甲状腺全摘術後患者である。サイロキシン(T4)の一日平均投与量は175±53マイクログラム(100〜300マイクログラム)である。平均投与期間は73±72ヶ月である。すべての患者で、少なくとも3ヶ月間は甲状腺ホルモンの投与量は変わっていない。うつ病に対するHamiltonスケール(21項目のもの)の平均スコアーは9.8±5.4であった。スコアーは0(うつ病なし)から69(最高の症状)までである(4)。4人の女性が大うつ病を持っていた。うつ病の診断は標準の診断基準(5,6)で診断した。一人は妊娠したために、もう一人は不安症のために途中で、研究から除外した。この研究はカウナス大学病院の倫理委員会から承認され、患者からもインフォームドコンセントを得て、行われた。 研究方法 患者は研究開始日までは、いつもの量のサイロキシンを服用してもらった。それぞれの患者には、研究の内容を読んでもらって、同意を得た。すなわち、無作為的に、最初の5週間はサイロキシン単独を服用し、その後5週間はサイロキシンとトリヨードサイロニンの併用をするか、最初の5週間はサイロキシンとトリヨードサイロニンの併用を、その後5週間はサイロキシン単独を服用するかに振り分けた。サイロキシン(Berlin-Chemie、ベルリン、ドイツ)は50マイクログラムの錠剤を使用した。そのうちのサイロキシン50マイクログラム錠の一つはカプセルに替えた。このカプセルには50マイクログラムのサイロキシンか、12.5マイクログラムのトリヨードサイロニンが含まれている。この調剤は薬剤師が行い、2つのカプセルは区別がつかないように外見は同じにした。例えば、一日サイロキシン200マイクログラムを服用している場合には、普通のサイロキシン50マイクログラム錠を3錠と1カプセルを飲むことになる。サイロキシン単独では、カプセルはサイロキシン50マイクログラムであり、サイロキシンとトリヨードサイロニンの併用では、カプセルはトリヨードサイロニン12.5マイクログラムである。クスリの服用は一日一回で、朝食30分前にしてもらった。 5週間後、研究の終了時に患者はまた5週間分の錠剤とカプセルをもらう。薬剤師だけがカプセルの内容を知ってて、医師も患者もカプセルの内容は分からない。 評　価 患者は各5週間の治療後に検査を受ける。朝食抜きで2時間前に甲状腺ホルモン剤を服用して、午前9時に来てもらう。採血にて、TSH、甲状腺ホルモン、コレステロール、中性脂肪、性ホルモン結合グロブリン(7)を測定した。生理学的試験が行われた。結果は認知能力と精神状態から評価された。患者を検査する場合には、その患者においては全ての検査を同じ医師が行った。それぞれの医師は、その患者がどちらのカプセルを飲んでいるのかは知らされていない。 生化学的検査 血清は冷凍保存され、同時に測定した。以下の細かい部分は省略する。興味のある人はオリジナルを参照して欲しい。 生理学的検査 ［心血管系］ 脈拍数は5分間安静臥床後に測定した。血圧は座位にて測定した。心電図は各治療後に取ったが、正常であった。 ［末梢神経系］ 感覚試験は振動覚にて評価した。手と足のクスリ指の先端にセンサーをつけて測定した。アキレス腱反射は電気学的神経筋測定器(9)にて測定した。 ［精神神経学的検査］ 精神神経学的検査の結果の評価はDSM-III-R(5)により行った。非精神疾患の評価(リトアニア版)(6)としてDSM-III-Rの臨床面談に従って、症状は記録した。 認知能力はスタンダードの方法で行った。Digit Symbol Test(10)、Digit Span Test of the Wechsler Adult Intelligence Scale(10)、Visual Scanning Test(11)である。Digit Symbol Testでは、意味のない記号をもつ1から9までの鍵が一対用意される。一対の立方体を下に並べて置く。上の面に番号が打ってあり、下の面には何も書いていない。鍵が正しければ、90秒以内に同じ番号の立方体にそれに相当する記号を記入して検査は終了する。スコアーは90秒以内に完了した立方体の数か3列目の完了までにおわったもので計算した。スコアーは精神運動能力を表す。鍵が正しくなければ、数字に合った記号を再確認させる。再確認させた記号の数は、二次的な学習の測定になる。それから、70の記号を紙に写させる。検査の完了時間が短ければ、精神運動能力が優れていることになる。 Digit Span Testの最初の試験は、指の数を増やしながら数えた数を繰り返してもらう。これは聞き取り能力をみるものである。2番目の試験は、数を反対から言ってもらう。これは、知能の柔軟性をみるものである。 Visual Scanning Testは注意力散漫と視覚集中力を評価する。目的とする記号を示して、60の記号を書いてある紙を渡して、目的の記号に丸をつけてもらう。試験を完了できた時間、脱落、間違いをスコアー化した。 うつ病に対するHamiltonスケール(21項目のもの)(4)は、うつ状態の評価に使用した。臨床的に問題になるうつ病はスコアーが20以上である。患者は3つのスケールをこなす。Beckの調査票(12)、Spielbergerの不安気質調査票(13)、気分状態の調査票(14)である。Beckの調査票は自分でスコアーを付ける。10以下の場合は、感情は落ち着いていると判断する。スコアーが10以上の場合は、うつ状態と判断する。Spielbergerの不安気質調査票も自分で20項目からなるスコアーを付けてもらう。スコアーが50以下の場合は、正常である。気分状態の調査票は感情の状態を評価するものである。スコアーを0〜4までに分けて、65項目についてスコアーをつけてもらう。それぞれの項目のスコアーを足して6つの感情状態のカテゴリーに分類する。そして、全体としてのスコアーを出す。15の見た目に類似したものを用意して、感情や身体症状のより詳しいランク付けをする。各々のスケールは、例えば「できる限り悲しく」とか「できる限り楽しく」などの一対の文句から成り立つ。患者は、そのときの自分の感情の状態に合ったものに、10cmの線の中にマークを付ける。線の始まりからマークまでがスコアーになる。検査終了時に、患者はどちらの治療がより快適であったかを質問される。 統計学的解析 paired t testおよびnon-paired t testを用いた。他の細かい点についてはオリジナルを参照してください。

結　果 各々の治療後のそれぞれの生化学データと理学所見を【表2】に示す。想像通り、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法でサイロキシン単独療法に比べて、血中FT4値と総T4値が低く、血中FT3値が高値であった。血中TSH値はどちらの治療法でも同じであった。血中コレステロール、中性脂肪はどちらの治療法でも同じであったが、性ホルモン結合グロブリンはサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法で、有意に高値を示した。これは、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法の方が、甲状腺ホルモンの作用が強力であることを示している。心拍数はサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法の方が少し多いが、血圧、神経生理学的検査ではどちらの治療法でも差はない。 認知能力や感情のスコアーはほぼ正常範囲であった。サイロキシン単独療法の患者で、若干Digit symbol testで劣っていた【表3】。17のパラメーターのうち6つで、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法において、認知能力や感情スコアーで改善がみられた。 認知能力の3つのうち2つにおいて、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法で有意に改善がみられた(p＜0.005)【表3】。Digit symbol testでの再テストのスコアーの高さは、同時に学習効果も示している【表3】。Digit symbol testのうち、逆に言うことへの反応のスコアーの高さは、知能の柔軟性と集中力の改善を意味する。 これらの3つの自己採点による感情スコアーは、うつ病と不安の両方に関係している。サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法後に、患者はうつ状態の改善を感じ、全体的なスコアー、疲労、うつ状態、怒りのスコアーが有意に低下していた。これは、サイロキシン単独療法と比べて、それらのパラメーターが改善したことを意味している【表3】。 視覚的に似たものをみるテストのうち、8つは感情に関係している。このテストの7つは身体的なものと関係している【表4】。サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法を受けた患者は、8つの感情テストのうち7つにおいて有意に改善したと感じ(p＜0.04)、7つの身体的テストのうち3つについて有意に改善したと感じた(p＜0.02)。患者は、どちらのテストでも些細な変化でも言ってもらった。視覚的に似たものをみるテストの平均値は重症というより無症状に近いものであった。すなわち、テストの平均値は50以下であった。 治療終了後にどちらの治療が良かったかを質問したところ、20人の患者はサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法の方が良かったと答え、11人は変わらないと答え、2人はサイロキシン単独療法の方が良かったと答えた(p＜0.001)。好みは治療の順序とは、関連がなかった。サイロキシン単独療法の方を良いと答えた2人の患者は、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法時に軽いイライラ感を感じた。サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法の方が良かったと答えた20人の患者は、よりエネルギッシュに感じ、より集中でき、調子がいいと感じた。一人の女性はサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法時に、不安を感じたために治療を中断した。 治療の順序は検査結果には影響を与えなかった。トリヨードサイロニンの割合が高い方が（すなわち、サイロキシンの服用量が少ない例）、トリヨードサイロニンの割合の低い例より効果的かどうかを検討するために、サイロキシンの服用量が100〜150マイクログラムg/日である20人とサイロキシンの服用量が200〜300マイクログラムg/日である13人の検査結果を比較した。結果は、両群とも同じであった。うつ病のある患者4人とうつ病のない患者29人の間にも結果に差はなかった。最後に、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法は一部の患者にだけ有効というわけではない。サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法が有効であった精神神経的なファクターの分析から、ほとんどの患者はトリヨードサイロニンを併用することで少なくとも恩恵を受けていることが分かる。 ディスカッション 現在服用しているサイロキシンのうち50マイクログラム/日をトリヨードサイロニン12.5マイクログラム/日に変更することで、甲状腺機能低下症の患者は利益を受ける。彼らはサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法を受けることで、標準的な精神神経学的な課題をうまくこなせるようになり、精神的状態も改善する。ほとんどの身体的なファクターの変化は、微々たるものであった。しかし、これらの変化は甲状腺ホルモンとはあまり関連しないものであった。心拍数と性ホルモン結合グロブリンがサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法後に高くなった。このことは、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法が心臓と肝臓に対して若干作用が強いことを示している(7)。サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法後に、血清サイロキシン濃度は低く、血清トリヨードサイロニンは高かったが、血清高感度TSH濃度は両治療間で差はなかった。生理学的な反応の明らかな違いは、甲状腺ホルモンの組織への取り込み、サイロキシンからトリヨードサイロニンへの変換、甲状腺ホルモンのリセプターの違いを反映している(15,16)。トリヨードサイロニンの併用により改善した知的能力は、うつ状態の改善につながった。認知能力や感情の自己採点検査において、患者は両治療後に17のうち16の検査で正常であった【表3】。しかし、17のうち6つの検査で、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法後にエネルギッシュになり、気分も良くなったと感じた。これらの結果は、視覚的に似たものをみるテストの結果によって、より信頼性が高まった。サイロキシン単独療法後に改善した検査はひとつもない。サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法が患者の生活の質を向上させることは明らかである。我々はサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法の十分な効果が発現するには5週間も要しないと思うが、まだはっきりとしたことは分からないのが現状である。 今回の結果にもかかわらず、サイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法がうつ病の治療には不十分であることは明確である。4人のうつ病を持つ患者にはサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法は効果的であったが、残りの29人には効果がなかったからである。しかし、正常甲状腺機能のうつ病患者に対して、普通の抗うつ剤にトリヨードサイロニンを併用することは有益であると考える。 この研究に端を発して、別の同じような2つの研究がなされた。一つ目の研究では、トリヨードサイロニンの量が多くサイロキシンとトリヨードサイロニン併用療法において甲状腺機能亢進状態にあり、患者はサイロキシン単独療法の方がいいと感じた(18)。2つ目の研究では、9人のサイロキシンで補充療法を受けている甲状腺機能低下症患者で、抗うつ剤の効果がない人を対象として、トリヨードサイロニン15〜50マイクログラム/日とサイロキシンの併用を行い、7人の患者でうつ病が著明に改善した(19)。 サイロキシン単独療法が脳のトリヨードサイロニンを不足した状態にする機序は、少なくとも2つ考えられる。まず第一に、甲状腺からのトリヨードサイロニンの分泌が落ちた状態で、もし脳でのサイロキシンからトリヨードサイロニンへの変換が代償できなければ、トリヨードサイロニンの血液から組織への配分(すなわちそれはラットの脳のトリヨードサイロニンの約20%の源ですが(20))は、不足する可能性がある。2番目に、血液中のサイロキシンや脳のサイロキシンが増えると、脳のサイロキシンは脳内のトリヨードサイロニンへの変換を減少させる機序が働く(21)。しかし、2つの甲状腺ホルモンの蛋白との結合は異なるし、脳への配分も異なる可能性がある(22)。 人間の甲状腺で一日に作られるトリヨードサイロニンは約6マイクログラムである(23)。経口で飲んだトリヨードサイロニンの吸収率はほぼ100%である(24)。従って、今回の研究で投与したトリヨードサイロニンは正常甲状腺が一日に産生する量を幾分超えている。甲状腺機能が全くないかほとんどない場合の一日の理想的なトリヨードサイロニンの投与量は、10マイクログラムくらいと考えられる(吸収が良いことと、代謝されることを考慮すると)。当然、甲状腺ホルモンを正常に保つサイロキシンを一緒に飲むのは言うまでもない。 最後に、甲状腺機能低下症の患者においては、サイロキシンの投与量の一部をトリヨードサイロニンに置き換えると、気分および神経心理学的機能が改善する可能性がある。この試験結果は、甲状腺から正常に分泌されているトリヨードサイロニンは生理的に重要であることを示している。

魅力的な治療法である。確かに、甲状腺機能低下症の患者さんの中には、TSHが正常なのに体調が悪いと訴える方がいます。このような方に試してもいい治療法かもしれません。現実問題として、情報源／更に詳しい情報［020］にも述べられていますように、ほとんどの臨床家はサイロキシンとトリヨードサイロニンの併用療法はしていません。わたしも、未経験です。これから、もっと多くの研究者が研究して、結論が出るでしょう。

［参考文献］・［もどる］